背景及概述^[1][2]

目前，我国常用的核苷和核苷酸类药物( NAs) 主要包括拉米夫定( LAM)、阿德福韦酯( ADV)、替比夫定( LdT)、恩替卡韦( ETV)。伴随NAs 的应用，病毒学应答不佳相关的耐药问题日益严峻，治疗失败已成为一个全球性难题。替诺福韦（TDF）是核苷酸类逆转录酶抑制剂，2001 年10 月，美国食品药品管理局(FDA) 批准替诺福韦用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV) 感染，2008 年8 月又获准用于治疗慢性乙型肝炎。

替诺福韦因其较好的安全性成为一线抗逆转录病毒治疗(ART) 方案的重要组成药物。此外，替诺福韦在预防用药，尤其是暴露前预防(PrEP) 领域研究较为广泛，如替诺福韦＋恩曲他滨复方制剂(Truvada) 和替诺福韦外用凝胶等，其中Truvada 于2012 年7 月获FDA 批准用于PrEP。替诺福韦还能抑制乙肝病毒(HBV)，延缓肝硬化进展，且具有较高耐药屏障，因此也被列为抗HBV 一线药物。

TDF 具有强效的抗HBV 作用，对初治及NAs 经治失败的CHB 患者均有效，具有逆转肝纤维化作用，适用于肝硬化患者。耐药率低、安全性好，为目前CHB 一线治疗药物。在我国将批准上市临床应用，为取得CHB 更好更高的治疗目标，需进一步积累临床数据。目前对TDF 在肝、肾功能不全、肝移植患者、儿童及孕妇中应用的疗效及安全性报道少，尚需进一步大规模临床研究。替诺福韦一水化合物为替诺福韦的一水化物，主要用于替诺福韦酯及其盐的合成。

用法用量^[2]

300 mg，qd，po，可空腹或与食物同时服用。

应用^[2-4]

TDF 用于有病毒复制证据以及和血清转氨酶( ALT 或AST) 持续升高或肝活动性病变证据的CHB 成年患者。包括HBeAg 阳性或HBeAg 阴性的代偿期CHB 的成年患者。

替诺福韦一水化合物为替诺福韦的一水化物，可制备替诺福韦酯盐，如可先以替诺福韦或替诺福韦一水化合物为起始原料，在强极性有机溶剂中与氯甲基异丙基碳酸酯在相转移催化剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯，然后再将替诺福韦酯与琥珀酸或富马酸成盐制得替诺福韦酯盐；在酯化反应脱除有机溶剂阶段，采用薄膜蒸发器蒸馏，在低温下迅速脱除溶剂，物料在蒸发器内流过时间很短，约10秒，避免了现有技术中由于蒸馏温度过高、受热时间过长引起的反应物分解问题，使得产品的纯度及收率都得到很大提高。

还可将替诺福韦和/或替诺福韦一水化合物与氯甲基异丙基碳酸酯在脱水剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯，再将替诺福韦酯与富马酸成盐制得富马酸替诺福韦酯。此外，以替诺福韦或替诺福韦一水合物为反应原料先富马酸替诺福韦酯还可制备富马酸替诺福韦酯。

药理作用 ^[2]

替诺福韦酯是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯延胡索酸盐，是替诺福韦的酯类前体，是一种无环的5'-单磷酸腺苷类似物，具有广谱抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2 的反转录酶及HBV 聚合酶，从而抑制病毒复制。口服后，TDF 水解为替诺福韦，后者被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA 的合成，进入病毒DNA 后由于缺乏3'-OH 而导致DNA 延长受阻，从而抑制病毒的复制

药代动力学^[2]

替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此需要酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，口服后迅速被吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2 h 内替诺福韦达血药峰值。替诺福韦与食物同服时生物利用度可增大约40%(取决于饮食中脂肪含量)。

替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10 h，可每日1 次给药。由于该药不经CYP 酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小。该药主要经肾小球过滤和肾小管转运系统排泄，约70%～80%以原形经尿液排出体外。肾功能不全的患者，需根据肌酐清除率调整TDF 剂量。肝功能异常的患者，其药动学改变不大，无需进行剂量调整。

不良反应^[2]

综合研究的安全性分析显示，治疗48周TDF 组不良事件的发生率与ADV 组相似。不良反应在5% 以上的依次为头痛( 13%)、鼻咽炎( 10%)、恶心( 9%)、乏力( 8%)、上腹痛( 7%)、背痛( 7%)、腹泻( 7%)、头晕( 6%)。随访3 年，TDF组的不良事件发生率在5% 以上的有上腹痛、头痛、发热、鼻咽炎。基于TDF 的所有临床研究，在观察期间，均未发现与TDF 治疗相关的如肾功能损伤、肝功能恶化、死亡等不良事件。

注意事项^[2]

① 儿童用药： TDF 尚未在儿童中进行研究，因此不推荐用于18 岁以下的患者。

② 老年用药： TDF 的临床研究中未包括足够数量年龄≥65 岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者的肝、肾、心脏功能均下降，且常伴随其他疾病或使用其他药物，这类患者使用TDF 治疗时必须要慎重。

③ 孕妇及哺乳期妇女用药： TDF 属于美国FDA 药物妊娠安全性分类的B 类药物。临床前研究，提示增加剂量至人类使用剂量的14 至19 倍用于妊娠大鼠和家兔，其对胚胎和胎仔发育无不良作用。然而，对妊娠妇女还没有足够的对照研究，由于动物实验并不能够完全预测人类的反应，因此，仅在非常必要时才可应用于孕妇。

④ 肾功能不全患者TDF 的剂量调整：TDF 主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率＜ 50 mL·min － 1的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔。肌酐清除率30 ～ 49 mL·min － 1，TDF 300 mg 每48 h 1 次； 肌酐清除率10 ～29 mL·min －1，TDF 300 mg 每72 ～ 96 h 1 次； 血液透析患者，TDF300 mg 每7 d 1 次或透析累积时间约12 h 后1 次；肌酐清除率＜ 10 mL·min － 1且未行血液透析的患者，尚无可推荐的意见。对于中重度肾损伤的患者，调整后的TDF 的安全性及疗效并没有进行临床评估，因此，对该类患者，需密切监测治疗应答情况及肾功能。

⑤ CHB 患者需要慎重对待停用抗病毒药物的问题，包括使用TDF，因为停药可能导致急性重症肝炎，因此，停药的患者需至少密切监测临床及实验室指标几个月，必要时，重新进行抗病毒治疗。

⑥ 接受肝移植的患者： LdT 在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。LdT 多次给药与环孢素合用后，其稳态下的药动学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗( 如环孢素或他克莫司) ，如果确定LdT 治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中检测肾功能。

药物相互作用^[2]

TDF 主要通过肾脏清除，因此，与降低肾脏功能或竞争肾小管分泌的药物共同使用，可增加TDF 的血药浓度，由于ADV 也是通过肾脏清除，因此，TDF 与ADV 不可同时使用； 与去羟肌苷共同使用时，可使去羟肌苷的血药浓度增加，应适当降低去羟肌苷的服药剂量，密切监测相关的药物不良反应，且应该在空腹时服用； 阿扎那韦、洛匹那韦可增加TDF 的血药浓度，因此，同时服用这两种药物的患者应密切监测TDF 相关的不良反应